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Nature最新癌症药物研发的新靶点:类CITED2蛋白

一个最开始让美国斯克利普斯研究所TSRI的科学家们感到困惑的现象,最终被反转为“革命性的进展”。

生物通报道:科学家们发现,两种原本明显的等效蛋白质之间存在竞争关系。猛扑向细胞结合位点的蛋白质总会胜出。这类细胞令研究人员格外关注,因为,它能触发癌细胞的自杀!研究人员希望,未来的疗法可以模仿这种蛋白,开发潜在的肿瘤药物。

本文的第一作者,TSRI的研究助理Rebecca Berlow说,在分子水平上,这项工作对病人来说,是有着实际效益的。

人类细胞,包括癌细胞,在缺少携带氧气的血液供给时(缺氧),能够激活一组使细胞进入“生存模式”的基因。这一模式的开启取决于一种叫HIF1α的蛋白,当HIF1α与一种名为CBP的二级蛋白的组成部分(称为TAZ1)结合时,细胞就会开启“生存模式”。

也有负责“关闭”的开关。当氧含量重新恢复正常,细胞需要关闭这种“缺氧反应”时,一种叫CITED2的蛋白就会跳出来,与TAZ1结合。

HIF1α和CITED2,被称作固有无序蛋白(intrinsically disordered proteins ,IDPs)。它们本身都不会折叠成稳定的形式,一直以一种非结构化的形式存在,随时准备着改变构象,将它们自己挤进TAZ1的正确结合位点。

对TAZ1来说,HIF1α和CITED2有着平等的亲和力,科学家们也没有想到,一个会比另外一个的结合效率高。所以,当Rebecca Berlow发现,在被迫参与竞争中,CITED2每次都会把HIF1α一把推开时,Berlow惊呆了,她的第一反应是,我怎么把实验搞砸了?

Berbow说,这完全违背了我们所知道的平衡。CITED2的举动似乎与热力学的原则(系统的无组织性)相矛盾。很明显,有干扰!然而,干扰因素是什么?当Berlow提出她的发现时,TSRI的研究员Peter Wright,Cecil H. Green,Ida M. Green和Jane Dyson都感到困惑。他们决定进一步调查。

CITED2具有隐形特异功能进一步调查结果显示,Berlow的初步调查结果没错。并且,他们还揭示了一个新的蛋白质竞争现象。研究人员发现系统的组织性并不是随机发生的。相反CITED2是第一个例子,蛋白质可以利用自身的无序结构,而不是氨基酸或构型的亲和力,取得结合优先权。

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CITED2与结合位点结合3D示意图

文章表明,人类的CITED2通过形成一个瞬态α三元配合物,替代HIF1α与TAZ1结合,以及通过它的LPEL 超二级结构(一个介于二级结构和三级结构之间的状态)来与HIF1α争夺一个共同的结合位点。换言之,CITED2促进了TAZ1构象的变化,导致促进了HIF1α的解离。通过HIF1α释放的变构增强,CITED2激活一个高度敏感的负反馈通路,迅速和有效地减轻“缺氧反应”。这个敏感的调节开关,完全依赖于这些固有无序蛋白独特的灵活性和结合特性,很可能是细胞快速对环境做出反应的常用策略。

跟癌症叫板
这一发现可能会影响未来的药物开发,比如癌症。研究人员解释说,过去的候选药物总是试图阻止HIF1α去接近TAZ1,来防止癌症细胞进入“生存模式”,但是结果并不是很有效。这项新研究表明,通过模仿自然反应,用类CITED2药物使HIF1α离开,似乎更为可行。

Wright说,这会是一个非常非常有效的开关,你只需要少量的CITED2关闭“缺氧反应”,事实上,以CITED2的结合能耐,并没有多少HIF1α能把这条通路掰回去了。

接下来,研究人员计划研究CITED2掌控TAZ1结合位点的详细机制,他们也在寻找CITED2治疗其他疾病的治疗学潜能。

原文标题:
Hypersensitive termination of the hypoxic response by a disordered protein switch


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